新药上市，阿尔茨海默病医治山穷水尽？

“老模糊”的发病机理，现在仍是“模糊账”

用“山穷水尽”和“另辟蹊径”来描述近一段时期让人困惑的阿尔茨海默病（AD，又名老年发呆症）再适宜不过——

一款正在研制的新药Aducanumab，曾宣告在AD临床试验上失利，日前经过数据再评价后，又以为部分数据可以证明药物有用。这一山穷水尽，使其背面的假说也有了期望。

11月2日，国家药品监督管理局有条件同意了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV—971）上市注册请求，用于轻度至中度AD，改进患者认知功用。这一AD新药的研制被以为另辟蹊径、颠覆性提醒了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制。

被民间俗称为“老模糊”的AD，为什么在机理上也令人模糊？现在的假说为什么摇晃不定？医治AD的研讨方向终究在哪里？11月4日，记者连线采访了神经科学家、我国科学院院士张旭。

在现象层面谈机理，简单“胡子眉毛一把抓”

发呆症是临床体现，它背面的原因却可以多种多样。“β淀粉蛋白的堆积、缺血或许遗传等都或许构成神经元的损害，终究诱发发呆症的发作。”张旭说，但很或许它们背面的机理并不相同。

这就比如都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是细菌引起，有的是病毒引起，而有的或许是过敏。

有材料显现，AD是发呆症的一种，针对AD怎么发病现在首要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

淀粉蛋白级联假说，由英国伦敦大学学院的约翰·哈迪（John Hardy）提出，他以为该疾病起始于脑内β淀粉蛋白的构成，而神经环绕、神经元细胞逝世、记忆力阑珊以及发呆症都是淀粉蛋白对脑内损坏引起的二级事情。这一假说以为β淀粉蛋白是病因。

近20—30年来，以针对β淀粉蛋白为靶标的AD医治研讨都以失利告终，礼来、默克、辉瑞等都在这一范畴折戟。研讨发现，AD患者的神经体系中确实存在多种过错折叠蛋白，从而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研讨给出的成果是，以消除β淀粉蛋白为方针的试验药物组与安慰剂组没有明显差异。人们开端置疑，消除这些蛋白能不能康复认知。另一种或许是，β淀粉蛋白不是诱因而是成果。

“现在，β淀粉蛋白的堆积是临床上确诊AD的仅有标志，但临床上也存在β淀粉蛋白有堆积，却不发作神经退行等症状的状况。”张旭表明，β淀粉蛋白是因仍是果的问题，现在并没有结论。

第二种假说与一个名为APOE4的基因相关，假说提出者发现带着APOE4基因将会大大添加AD危险，带着一个基因复制会使危险进步4倍，而带着两个基因复制将会使危险进步12倍。这一基因的高表达会影响脑内血糖的正常吸取，长时间养分吸取缺乏或许引起患病。

“缺血或许是发呆症的另一种诱因，即血管性发呆症，它与β淀粉蛋白或许没有直接联络。”张旭说，“这启示咱们，在临床现象上，应经过进一步确诊，对有发呆症体现的患者加以区别。”

第三种Tau蛋白（微管相关蛋白）假说发现，Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的构成，致使微管掉落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运送，从而导致突触退化、神经元的逝世。

以往研讨证明Tau蛋白的过度磷酸化最早使得大脑的海马区劳累。张旭告知记者：“在临床确诊进程中，Tau蛋白的量可以用于对海马皮层的影响作为参阅目标，用于辅佐确诊AD的特性，为医治给出相对细分的参阅。”

将一切关于发呆症和AD的假说统一到一个比较范畴，简单“胡子眉毛一把抓”，它们并不是非此即彼的联络，而是企图从不同的视点答复同一个问题。“AD仅仅发呆症中的一种，它作为代表性疾病，对其病因的研讨一向在进行，经过剖析许多细节企图复原这个病的体系机理，但现在并没有找到答案。”张旭说，神经退行性疾病的问题规划很广泛，也很或许终究发现并不是同一个病因。

神经退行性疾病研讨，仍处在“盲人摸象”阶段

关于大脑中呈现的神经退行性疾病研讨，现在好像正处在碎片化的“盲人摸象”阶段。有没有或许从纷乱的细节中跳脱出来，找到纲举目张的视点呢？

所谓当局者迷、旁观者清。科学家开端重视发呆之外的病理现象，有研讨显现，AD患者的脑内存在反常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。

尽管现在仍不清楚炎性因子是因为有了AD的病症之后机体的防卫，仍是AD的原因，但可以测验铲除炎性因子，看是否能改进认知功用。

“在长时间的临床实践中，不少药物被逐渐发现可以经过对免疫体系发生影响从而推迟病症。”张旭说。

据GV-971发明人、我国科学院上海药物研讨所耿美玉教授此前介绍，GV-971抗AD效果机制共同，除了按捺β淀粉样蛋白之外，还可以经过调控肠道菌群下降脑内炎症反响。该制剂可以靶向AD发病的多个环节，多靶点一齐发力，既能针对要点也能兼顾大局。

可见，尽管关于AD发病的机理仍不确认，但越来越明晰的一点是，抵挡AD的妙药不是“单线程”，而是“多面手”。

近些年，已有研讨从理论上证明GV-971对体内发生效果的机理，但整个机理仍需求进一步研讨，还没有画出一个完美的‘联络图’。”张旭表明，但这个药物的获批以及往后的临床使用，将为后续展开更大规划的临床研讨给出无限的或许和宽广的研讨方向。

解密杂乱脑疾病，人类的研讨只前进了一小步

拆解仍是整合？切割开研讨仍是体系性研讨？生物医学范畴的研讨思路一向在其间摇晃。关于大脑的研讨、神经体系疾病的机理解析，哪种思路又会更适宜呢？

纵观AD的应对思路，从一窍不通到抓到仅有确实认性“标志物”，人类的研讨前进了一小步，一向停留在切割的研讨阶段，现在仍需求有进一步的研讨重视在寻觅更新的有确认性的标志物上。

而下一阶段，更大的收成或许会呈现在体系性研讨阶段。“GV-971的呈现，为促进基础研讨供给了一个方向和手法。”张旭说，它所效果的或许是神经退行性疾病的首要效果通路，它带来的启示在于代谢体系、免疫体系均或许经过脑肠轴的效果对大脑发生影响，而详细详细的机制仍需进一步探究。

“在详细临床施行上，咱们也注意到，关于AD的研讨应该从临床的源头进行细分，在细分数据的基础上，随后再进行基础研讨的进一步探究。”张旭说，只要将患者的病因进行细分，才干回答病理进程与正常的变老进程有什么区别等问题。行将发动的我国脑方案也将推动此类公共卫生范畴的大规划、多中心的调查研讨，从源头细分，将为解密杂乱脑疾病机理打下愈加有指向性、愈加结实的理论基础。